有机合成中，经常会遇到一个化合物中含有多个官能团，而我们又只希望在某一官能团发生反应，基于高效、简捷的原则，找到合适的条件能一步合成是最完美的。通常情况下，这样的想法很难实现，而是需要将不希望反应的官能团保护起来，待达到目的后再将其恢复至原来的官能团，这种方法称为“保护基团”（Protecting Groups）法，也是我们今天所要讲的主要内容。

由于官能团种类较多，保护基方法更是丰富，本文主要介绍醇羟基保护与脱保护方法。

羟基广泛存在于许多具有生理意义和合成价值的化合物中，如核苷、碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物等。另外，羟基也是有机合成中一个很重要的官能团，可以转化成羧基、羰基、卤素等多种官能团。但是，羟基也容易发生氧化、酰基化、取代等等反应，因此在有机合成中尤其是许多官能团的转化过程中，我们需要将羟基保护起来。

羟基的保护基有很多，但其中只有少部分在实践中被广泛应用。羟基的保护主要是通过转化成醚或者酯的形式来实现，下面我们将着重介绍醚类保护基在羟基保护中的应用。

醚类保护基相较于酯类保护基在羟基保护中应用更加广泛，主要有硅醚类、烷基醚类、烷氧烷基醚类等，其中硅醚类保护基，因其引入和脱除简便而受到青睐，是最常见的保护羟基方法之一。

硅醚类保护基在羟基的保护中应用广泛，硅原子上连接不同的取代基使得其稳定性和活性均有所不同，常用的硅醚类保护基有：三甲基硅基（TMS）、三乙基硅基（TES）、三异丙基硅基（TIPS）、叔丁基二甲基硅基（TBS），以及叔丁基二苯基硅基（TBDPS）等。另外，不同的硅醚保护基位阻有所差异，依据此特性，可以对羟基进行选择性保护，如TBDPS这种位阻较大的保护基，不能用来保护叔醇；TMS这种位阻较小的保护基可以保护伯醇，仲醇及位阻小的叔醇，另外，保护基的来源也会有所影响，如更高活性的TMSOTf，TBSOTf等可以用来保护位阻较大的仲醇或者叔醇。

硅醚保护通常是用相应的氯代硅烷在碱性条件下与醇进行反应，如：TBS-Cl/咪唑。

硅醚保护基的脱除可以在酸性或碱性条件下进行，不同烷基的硅醚对酸或碱的敏感程度不同，脱保护条件相应的也有所差异，常见的几个硅醚保护基对酸水解的相对稳定顺序为：TMS < TES < TBS < TIPS < TBDPS；对碱的相对稳定性顺序为：TMS < TES< TBS ≈ TBDPS < TIPS。另外，由于氟和硅原子之间较强的亲和力，使得氟负离子（F^-）成为最常用的脱保护方法，相关的去保护试剂有四烷基氟化铵，如TBAF (四丁基氟化铵)/THF，吡啶氢氟酸盐和HF/MeCN等。

烷基醚常用的保护基有苄基（Bn）、对甲氧基苄基（PMB）、三苯甲基类（Tr，DMT）、甲基（Me）、叔丁基（t-Bu）等。

01 苄基（Bn）

苄基是常用的醚类保护基，通常利用Williamson合成法引入，由卤代烃和相应的醇钠在DMF或THF中反应而得。实际合成中，根据不同羟基的酸性，选用合适的碱与BnCl或BnBr 反应。

苄基的脱除通常采用氢解的方式除去，Pd/C是最常用的催化剂，氢源可以是氢气，也可以是环己烯、甲酸铵、异丙醇等。另外，在酸性条件下如Lewis酸TMSI、FeCl₃等存在下也可以除去苄基。

02 对甲氧基苄基（PMB）

引入和脱去方法与苄基相似，经常在三氟乙酸（TFA）中脱除PMB保护基（如TFA、CH2Cl2、r.t.），除此之外，PMB常用的的脱除方法还有氧化法，如DDQ/CH2Cl2-H2O、CAN/MeCN，因此，可以在苄基存在下选择性地脱去对甲氧基苄基。

03 三苯甲基类保护基（Tr, DMT）

三苯甲基类保护基常用的有三苯基甲基（Tr）和4,4'-二甲氧基三苯甲基（DMT），由于其空间位阻影响，通常用来保护伯醇。其中引入三苯甲基醚常用Tr-Cl, DMAP, Py、Tr-Cl/Et3N/DMAP, CH2Cl2等体系。脱除方法一般采用酸性条件：如TsOH/MeOH、AcOH，也可以用Pd/C加氢的方式除去。4,4'-二甲氧基三苯甲基也常用来保护羟基，引入和脱除方法与Tr相似。

04 甲基（Me）

甲基醚主要通过硫酸二甲酯，碘甲烷，重氮甲烷等试剂引入，常见体系有：NaH/Me2SO4、NaH/MeI等。甲基醚的稳定性比较高，比较难脱除，通常用BBr₃/CH2Cl2体系脱甲基，另外也可以用TMSI/CH2Cl2或MeCN体系脱除，相较于醇羟基，酚羟基常用甲基醚保护，也更容易脱除。

烷氧烷基醚保护基也可以被称为缩醛类保护基，也是较为多用的一类保护基。常用的保护基有：甲氧甲基（MOM）、三甲硅基乙氧基甲基（SEM）、2-四氢吡喃基（THP）。这些保护基对酸较敏感，通常是在酸性条件下脱除。

其中，MOM、SEM这些保护基的引入大都在碱性条件下，用相应的氯代物与醇反应，常用体系有NaH/THF、DIEA/CH2Cl2等。而脱保护时在酸性条件下进行，MOM需要较强的酸性，SEM对酸更加敏感，在弱酸性条件下即可脱除，另外，SEM保护基由于含有硅基，还可以通过TBAF脱除。

而THP保护基相对特殊，会在保护后引入一个新的手性中心，一般情况下，引入THP在酸催化下进行，如吡啶对甲苯磺酸盐（PPTS）/DHP/CH2Cl2；TsOH/DHP/CH2Cl2。THP醚在强酸性条件下相对稳定，可以在较为温和的条件下如HOAc/THF/H₂O（4:2:1）/45℃脱去。

本文主要介绍了醚类保护基在羟基保护中的应用方法，旨在拓宽研究者在合成工作时的选择范围。在实际操作中，研究者可以根据具体实验条件选择合适的保护与去保护策略，以期达到更高的合成效率。

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